I primi movimenti che rivendicavano la necessità di creare a Lecce un centro di istruzione superiore in Terra d’Otranto risalgono alla fine del XVIII secolo. Dal 1767, quando i gesuiti vengono espulsi dal Regno di Napoli da Ferdinando IV e si vedono costretti a chiudere gli istituti da loro costituiti, la formazione cessa, infatti, di essere una peculiarità del ceto religioso e rientra nel campo d’azione dello Stato.

Dopo due secoli di dibattiti che non sfociano in risultati significativi, nell’aprile-maggio 1955, per opera dell’amministrazione provinciale di Lecce è istituito un consorzio universitario, cui aderiscono, oltre alla Provincia, altri enti tra cui tutti i comuni della provincia stessa. Il consorzio mira a costituire un autonomo istituto di magistero a proprio carico, in vista della convalida giuridica. Il 22 novembre 1955 prendono il via le lezioni con tutti e tre corsi di laurea propri delle facoltà di Magistero (Materie letterarie, Pedagogia e Lingue e letterature straniere) nonché la scuola diretta a fini speciali in Vigilanza scolastica. Primo rettore è Giuseppe Codacci Pisanelli che lo resterà per vent’anni. Due anni dopo è inaugurata la facoltà di lettere e filosofia, ma soltanto nel 1959 arriva il riconoscimento legale. La statalizzazione avviene al termine dell’anno accademico 1967-1968, con l’istituzione della terza facoltà, quella di Scienze matematiche, fisiche e naturali.

Nel 1987 fu inaugurata la Facoltà di scienze economiche e bancarie – divenuta in seguito Facoltà di economia – mentre nell’anno accademico 1990-1991 cominciano i corsi della facoltà di Ingegneria, che negli anni successivi disloca alcuni dei suoi indirizzi a Mesagne, dando un notevole impulso alla creazione di un polo universitario nella provincia di Brindisi. Nel 1995 la nuova facoltà di Lingue e letterature straniere raccoglie l’eredità della vecchia facoltà di Magistero, posta ad esaurimento poiché, inizialmente, gli organi accademici scelsero la via della soppressione piuttosto che quella di trasformazione in facoltà di Scienze della formazione, prevista a livello normativo. Due anni più tardi sorge la facoltà di Beni culturali e la facoltà di Magistero, nucleo fondante dell’ateneo, viene salvata con la trasformazione in Scienze della formazione. Nel 1998 si inaugura la facoltà di Giurisprudenza. Nel 2021 si inaugura la facoltà di Medicina e Chirurgia MedTec. Nel novembre del 2023, il Senato Accademico delibera l’istituzione del Dipartimento di Medicina sperimentale, che racchiude i corsi di laurea di Medicina e Chirurgia, e Infermieristica, quest’ultima con una dislocazione a Tricase.